藥物在使用過(guò)程中，需要嚴(yán)格控制其中的溶劑含量，因?yàn)闅堄嗳軇┛赡軙?huì)影響療效，甚至讓藥物產(chǎn)生一定的毒性。原料藥在制備過(guò)程中難免會(huì)用到水或者其它有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯、丙酮等等，而且很多有機(jī)溶劑本身具有毒性。于是，殘余溶劑測(cè)量（定性與定量）就成為很重要的課題。

藥物行業(yè)通常采用氣相色譜（GC）方法測(cè)量殘余溶劑。然而GC法也有不盡如人意之處：如果用傳統(tǒng)頂空進(jìn)樣方式，測(cè)定溫度不能太高，需要確保樣品在測(cè)試溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定不分解；測(cè)試之前需要先溶解樣品，不能實(shí)現(xiàn)“原位測(cè)試"，并且可以預(yù)見，樣品的消解狀態(tài)、溶劑選擇等等對(duì)測(cè)試也有一定的影響。

此時(shí)，我們可以嘗試采用熱重-質(zhì)譜聯(lián)用的方法（TG-QMS），如下圖所示。此方法的基本思路是將樣品加熱，觀測(cè)樣品的失重過(guò)程，同時(shí)將樣品釋放出的氣體引入質(zhì)譜，分析逸出氣體的種類。于是，一旦在質(zhì)譜端捕捉到殘余溶劑（如果有的話），對(duì)應(yīng)的熱重（失重）臺(tái)階就是殘余溶劑的含量，或者通過(guò)質(zhì)譜峰標(biāo)定，也可以得到相應(yīng)溶劑的含量。此案例中，我們同時(shí)追蹤了水，丙酮，乙酸乙酯的分子離子峰以及一些常見小分子。

熱重-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)

樣品模式: TG-QMS

升溫速率: 10K/min
樣品質(zhì)量: 9.67 mg
測(cè)試范圍: 35℃~220℃

測(cè)試氣氛: Ar

樣品照片

結(jié)果如上圖所示，熱重圖（綠色曲線）說(shuō)明樣品在RT-200℃范圍共兩步失重，失重總量為4.28%*9.67mg=0.4138mg，根據(jù)m/z 18離子流信號(hào)計(jì)算得到的水的溢出量為：0.386 mg，占樣品總量的3.99%。

上圖藍(lán)色曲線是水分子的質(zhì)譜跟蹤曲線。采用外標(biāo)法，通過(guò)測(cè)試標(biāo)物確定離子流峰面積和氣體質(zhì)量的比例因子為0.623，再結(jié)合m/z 18離子流峰面積：19.3 E-9A*s，以及背景離子流m/z 40信號(hào)為80.6 E-9 A，得到水的溢出量為：19.3 E-9/(0.623*80.2 E-9)=0.386 mg。

另外，該系統(tǒng)同時(shí)追蹤丙酮信號(hào)，其標(biāo)準(zhǔn)譜如下：

溶劑的基峰為m/z 43，于是我們同時(shí)追蹤了m/z 43的離子流信號(hào)，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)溫度范圍無(wú)明顯的溢出氣體信號(hào)出現(xiàn)，即在RT~210 ℃之間，沒有丙酮的溢出。

而當(dāng)樣品溫度升高至250℃，熱重曲線上又出現(xiàn)一個(gè)臺(tái)階，失重量2.67%。此時(shí)質(zhì)譜離子流信號(hào)顯示，這里不是單一氣體的溢出，而且出現(xiàn)了一些溶劑以外的離子流信號(hào)，如m/z：45。說(shuō)明這一步失重已經(jīng)不是簡(jiǎn)單的溶劑揮發(fā)，而是樣品分解了。

案例充分說(shuō)明了TG-QMS在檢測(cè)藥物殘余溶劑測(cè)試方面具有以下優(yōu)勢(shì)：

1. 不怕樣品分解

2. 可以對(duì)溢出氣體信號(hào)溯源（揮發(fā)、分解等）

3. 原位測(cè)試，不需要對(duì)樣品進(jìn)行前處理

4. 對(duì)測(cè)量對(duì)象沒有特別的要求（例如GC頂空進(jìn)樣法只能檢測(cè)沸點(diǎn)低于100℃的溶劑）

作者

周延

耐馳儀器公司應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室